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James Doohan war dreimal verheiratet, seine dritte Frau Wende ist war bei der [[Hochzeit]] gerade erst 18, während Doohan 54 Jahre alt war. Am 11. April 2000 kam sein letztes und jüngstes Kind Sarah zur Welt. Im Oktober 2004 enthüllte er im Kreise weiterer ''Star-Trek''-Darsteller seinen Stern auf dem „Hollywood Walk of Fame“. Zu der Zeit war bereits bekannt, dass Doohan an Alzheimer leidetlitt, daneben auch an Begleitkrankheiten wie Parkinson, Diabetes und Lungenfibrose. Nach 2004 hatte er sich aus der Öffentlichkeit zurückgezogen.

Er starb im Sommer 2005 im Kreis seiner Familien an den Folgen einer Lungenentzündung. Er hinterlässt hinterließ seine Frau, eine fünfjährige Tochter, sechs erwachsene Kinder (darunter [[Montgomery Doohan|Montgomery]] und [[Christopher Doohan]]) und zahlreiche Enkel und Urenkel. Ein Teil seiner Asche wurde im April 2007 von der Houston's Space Service's, Inc. in den Weltraum geschossen, wie es bereits bei Gene Roddenberry getan wurde.