Mit 18 Jahren bekam Kate Mulgrew ihre erste Rolle als Mary Ryan in der ABC-Produktion "Ryan's Hope". Parallel dazu stand sie bei dem ''American Shakespeare Festival'' in Connecticut auf der Bühne. Mit 23 bekam sie die Rolle der Kate Columbo in der Serie "Kate loves a Mystery". Die Serie hielt sich jedoch nur zwei Jahre im Programm. Es schlossen sich mehrere Kinofilme an, wie "Love Spell: Isolde of Ireland" mit Richard Burton, "Schmeiß' die Mama aus dem Zug!" mit Danny DeVito und "A Stranger is Watching" mit Rip Torn. Sie spielte ebenfalls die weibliche Hauptrolle in dem Actionfilm "Remo - – Unbewaffnet und gefährlich" mit Joel Grey, den sie später in der Voyager-Folge {{e|Die Resistance}} wieder traf. Eine weitere Hauptrolle erhielt sie in der Miniserie "Die Manions aus Amerika", in der sie die Ehefrau von Rory O'Manion (Pierce Brosnan) spielte.

Sie verkörpert in ''Star Trek'' die Rolle des [[Captain]] [[Kathryn Janeway]] in der Serie "[[Star Trek: Raumschiff Voyager]]". Dieselbe Rolle - – befördert zum [[Admiral]] - – spielt sie zudem im Film {{film|10}}. Auch für die interaktiven Shows "[[Star Trek: Borg Invasion 4D]]" und "[[Star Trek: Borg Encounter]]" übernahm sie erneut ihre Rolle.