Im [[Dominion-Krieg]] kann die ''Defiant''-Klasse ihr wahres Potenzial entfalten. Sie kämpft an vorderster Front mit und ist unter anderem an der erfolgreichen [[Operation Rückkehr|Rückeroberung]] der [[Raumstation]] [[Deep Space 9]] ebenso beteiligt, wie an vielen weiteren Auseinandersetzungen mit den Streitkräften des Dominion, zum Beispiel der [[Erste Schlacht von Chin'toka|ersten]] und [[Dritte Schlacht von Chin'toka|dritten Schlacht von Chin'toka]], als auch bei der [[Schlacht um Cardassia]]. ({{DS9|Sieg oder Niederlage?|Tränen der Propheten|Im Angesicht des Bösen}})