Auch im [[Dominion-Krieg]] ist diese Klasse daran beteiligt gewesen, das [[Dominion]] daran zu hindern, den gesamten Alpha-Quadranten zu erobern. Sie war neben der ''Miranda''-Klasse eine der meist vertretenen Klassen während dieser gesamten militärischen Auseinandersetzung. Allerdings ist dies auch der Hauptgrund dafür gewesen, dass sie mit die meisten Verluste zu beklagen hatte. Einige sehr verlustreiche Operationen für die ''Excelsior''-Klasse, sind unter anderem die mehreren [[Erste Schlacht von Chin'toka|Gefechte]] um das [[Chin'toka-System]] gewesen. Eines der ersten Opfer dieser Klasse war beispielsweise die [[USS Cairo|USS ''Cairo'']].