Die Auseinandersetzung zwischen dem Dominion und der Föderation ist eine der größten in der Geschichte der Föderation. Sie beginnt mit einem Kalten Krieg zwischen den beiden Mächten von 2371 bis 2373, welcher darauf zum Dominion-Krieg, einer bedeutenden kriegerischen Auseinandersetzung zwischen 2373 und 2375, führt.
Die wichtigsten Fraktionen des Krieges sind die Föderation bzw. die Föderationsallianz, welche sich aus der Föderation selbst, dem Klingonischen Reich und später auch den Romulanern zusammensetzt, und das Dominion, welches sich mit den Cardassianern und den Breen verbündet, um den Alpha-Quadranten zu unterwerfen. Ermöglicht wird dieser Konflikt zwischen den eigentlich räumlich weit auseinanderliegenden Kontrahenten durch das bajoranische Wurmloch, welches den Alpha- mit dem entfernten Gamma-Quadranten, dem Ursprung des Dominion, verbindet.
Im Jahr 2369 wird von der Föderation das bajoranische Wurmlochs entdeckt, welches eine schnelle Passage vom Alpha-Quadranten in den unerforschten Gamma-Quadranten ermöglicht. Um das Wurmloch zu schützen, wird sogar die Raumstation Deep Space 9 aus dem Orbit von Bajor in die Nähe des Wurmloches verlegt. (DS9: Der Abgesandte, Teil I, Der Abgesandte, Teil II)
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