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DeForest Kelley wuchs als Sohn des baptistischen Pastors Ernest Kelley und dessen Frau Clara in Atlanta auf. Früh sang er in dem Kirchenchor seines Vaters und hatte sehr früh einige Gesangsauftritte im lokalen Atlantaer Radio. Mit 17, nach Abschluss der Highschool besuchte er einen Onkel in Long Beach, Kalifornien. Aus dem geplanten zweiwöchigen Aufenthalt wurde ein ganzes Jahr, und als er nach Atlanta zurückkehrte war ihm ein Leben dort so fremd, dass er beschloss, ganz nach Kalifornien zu ziehen um Schauspieler zu werden. Sein Vater war dagegen, doch dank der Unterstützung seiner Mutter konnte er sich schließlich durchsetzen.
In Hollywood angekommen schloss er sich zunächst einer örtlichen Theatergruppe an. Dort lernte er 1942 auch seine spätere Frau Carolyn Dowling kennen, mit der er in einem Stück zusammenspielte. Die beiden heirateten am 7. September 1945, die Ehe blieb kinderlos. Während des Drehs für einen Navy Trainingsfilm, der Rekruten auf den Einsatz im [[Zweiter Weltkrieg|Zweiten Weltkrieg]] vorbereiten sollte, wurde er von einem Talentscout der [[Paramount]]-Studios entdeckt. Nach ein paar Probeaufnahmen bekam er einen Vertrag für zweieinhalb Jahre. Während dieser Zeit drehte er seinen ersten Kinofilm, den ''"Film-Noir"''-Streifen "Angst in der Nacht". In der Folgezeit wurde er immer wieder als Bösewicht, vor allem in Westernserien und und -filmen gecastet.
Als [[Gene Roddenberry]]s Pläne für [[TOS]] konkret wurden, und er nach Ablieferung des zweiten Pilotfilms {{e|Spitze des Eisbergs}} das OK für die Produktion der Serie bekam, erinnerte er sich an Kelley, da er zuvor schon zwei Pilotfilme gedreht hatte. Er ließ ihm die Wahl zwischen den Charakteren des Doktors oder des [[Spock]]. Er entschied sich für "Pille" und war äußerst zufrieden mit der Wahl, wie er später verlauten ließ, denn "an Leonard Nimoy hätte ich niemals herangereicht." Für drei Jahre übernahm er die Rolle des knurrigen Chefmediziners an Bord der [[USS Enterprise (NCC-1701)|USS ''Enterprise'']] und entwickelte sie zu einer der beliebtesten der Serie.